Malattie Genetiche Ereditarie: Caratteristiche, Sintomi e Classificazione

Principali Malattie Genetiche Ereditarie

• Anemia a cellule falciformi / Sickle Cell / Falcemia: malattia **autosomica recessiva** (Mendeliana), causata dalla sostituzione dell'**acido glutammico** con la **valina** nell'**emoglobina**. Produce **globuli rossi deformi**, con conseguente **scarsa ossigenazione** del sangue e degli organi. Sintomi comuni includono: **pallore**, **ittero**, **affaticamento**, **tachicardia** e **arresto della crescita** nei bambini.
• Corea di Huntington: caratterizzata dalla **ripetizione del codone CAG** sul **cromosoma 4** (Anticipazione - Non mendeliana). Può essere trasmessa ai figli. I sintomi più comuni includono: **movimenti rapidi e convulsi** (corea), **smorfie facciali**, **comportamento antisociale**, **demenza progressiva**, **andatura instabile** e **alterazioni dell'umore**.
• Sindrome X Fragile / Martin e Bell: la **ripetizione del codone CGG** sul **cromosoma X fragile**, visibile al microscopio (Anticipazione - Non mendeliana), è la forma ereditaria più comune di **ritardo mentale**. I sintomi più comuni includono: **ritardo mentale**, **iperattività**, **problemi di attenzione**, **iperestensibilità articolare**, **orecchie prominenti** e **testicoli di grandi dimensioni**.
• Sindrome di Angelman (burattino felice): difetto sul **cromosoma 15** ereditato dalla madre (**Imprinting genomico** - Non mendeliana). I sintomi più comuni includono: **andatura atassica/rigida**, **risate eccessive**, **crisi epilettiche**, **iperattività**, **assenza di linguaggio** e **ritardo mentale**.
• Sindrome di Prader-Willi: difetto sul **cromosoma 15** ereditato dal padre (**Imprinting genomico** - Non mendeliana); i pazienti **non provano la sensazione di sazietà**. I sintomi più comuni includono: **fame eccessiva e costante**, **ipotonia muscolare**, **mancanza di energia** e **ritardo nello sviluppo cognitivo**.
• Sindrome di Marfan: malattia **autosomica dominante** (Mendeliana) sul **cromosoma 15**, che codifica la proteina **fibrillina**. I sintomi più comuni includono: **problemi cardiaci** (es. insufficienza aortica), **statura elevata**, **arti lunghi** e **dita affusolate** (aracnodattilia), **scoliosi** e **miopia**.
• Sindrome di Klinefelter o 47,XXY: si verifica solo negli uomini che presentano un **cromosoma X in più** (**aneuploidia**). I sintomi più comuni includono: **pene e testicoli piccoli**, **scarsa peluria corporea**, **ingrossamento del tessuto mammario** (ginecomastia) e **infertilità**.
• Sindrome di Turner / Bonnevie-Ullrich o 45,X0: si verifica solo nelle donne che presentano un **cromosoma X in meno** (**aneuploidia**). È l'unica monosomia vitale. I sintomi più comuni includono: **bassa statura**, **mancato sviluppo delle ovaie e del seno**, **amenorrea**, **plica palmare unica** (piega scimmiesca), **collo palmato** e **infertilità**.
• Sindrome di Down / Trisomia 21 / Traslocazione 21;14: caratterizzata dall'esistenza di un **cromosoma 21 in più** (**trisomia 21**) o dalla **traslocazione del cromosoma 21 sul cromosoma 14**. I sintomi più comuni includono: **difetti cardiaci**, **problemi visivi o uditivi**, **occhi a mandorla**, **orecchie piccole**, **bocca piccola** (con lingua che può sembrare grande), **ponte nasale appiattito** e **collo corto**.

**Fenilchetonuria**

È una **rara malattia ereditaria** in cui il corpo non riesce a metabolizzare adeguatamente l'aminoacido fenilalanina. Se non trattata, può causare **grave ritardo mentale**. È una malattia trasmessa come carattere **autosomico recessivo**.

L'anomalia genetica alla base della fenilchetonuria è l'assenza dell'**enzima fenilalanina idrossilasi**. Di conseguenza, si verifica un **accumulo di elevati livelli di fenilalanina** nell'organismo.

L'accumulo di fenilalanina nel cervello provoca **grave ritardo mentale**, che si manifesta entro la fine del primo anno di vita. I bambini più grandi possono sviluppare disturbi del movimento (atetosi), dondolio e iperattività.

Sintomi

• **Eruzione cutanea** (eczema)
• **Microcefalia**
• **Tremori**
• **Movimenti spastici** di braccia e gambe (spasticità)
• **Posizionamento insolito delle mani**
• **Crisi epilettiche**
• **Iperattività**
• **Ritardo nello sviluppo** delle abilità mentali e sociali
• **Ritardo mentale**
• Un **odore caratteristico di "topo"** nelle urine e nel sudore
• **Carnagione pallida** (spesso con capelli biondi e occhi azzurri).

La fenilalanina è presente in quantità significative in alimenti come latte, uova e altri alimenti comuni.

**Galattosemia**

È l'incapacità del corpo di utilizzare (metabolizzare) lo **zucchero semplice galattosio**. Questo porta all'**accumulo di galattosio 1-fosfato** a livelli elevati nell'organismo, causando danni al fegato, al sistema nervoso centrale e a vari altri sistemi del corpo. È una **malattia ereditaria** trasmessa come carattere **autosomico recessivo**.

Esistono tre forme della malattia: **deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi** (galattosemia classica, la più comune e grave), **deficit di galattochinasi** e **deficit di galattosio-6-fosfato epimerasi**. Le persone affette da galattosemia non sono in grado di scomporre completamente il galattosio, uno zucchero semplice che costituisce una parte del lattosio, lo zucchero presente nel latte.

Sintomi

• **Ittero** (ingiallimento della pelle e della sclera)
• **Vomito**
• **Scarsa alimentazione** (il neonato rifiuta di bere latte o formule contenenti lattosio)
• **Scarso aumento di peso**
• **Irritabilità**
• **Crisi epilettiche**
• **Epatomegalia** (ingrossamento del fegato)
• **Ipoglicemia** (bassi livelli di zucchero nel sangue)
• **Aminoaciduria** (presenza di aminoacidi nelle urine)
• **Cirrosi**
• **Ascite** (accumulo di liquido nell'addome)
• **Ritardo mentale**
• **Formazione di cataratta**

Il trattamento consiste nella **rigorosa astensione dal consumo di tutti i tipi di latte e prodotti lattiero-caseari**.

**Sindrome di Hurler-Scheie**

Nomi alternativi: Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), Sindrome di Hurler-Scheie (MPS IS).

È una **malattia ereditaria** che appartiene al gruppo delle **mucopolisaccaridosi (MPS)**. La sindrome di Hurler-Scheie è trasmessa come carattere **autosomico recessivo**.

La sindrome di Hurler (MPS I) è una **malattia ereditaria progressiva** che deriva dall'incapacità del corpo di produrre l'**enzima lisosomiale alfa-L-iduronidasi**, che aiuta a scomporre i mucopolisaccaridi. La carenza di questo enzima nella sindrome di Hurler-Scheie causa l'**accumulo di mucopolisaccaridi** nell'organismo, con conseguente **malattia multisistemica** i cui sintomi variano da lievi a gravi. Questo danneggia molti organi, inclusi quelli cardiaci.

Sintomi

I sintomi della forma intermedia di MPS I (Hurler-Scheie) si sviluppano solitamente tra i 3 e gli 8 anni, e le persone affette possono sopravvivere fino all'età adulta.

• **Crescita rallentata**
• **Ritardo mentale progressivo**
• **Tratti del viso grossolani** con presenza di **ponte nasale piatto**
• **Cornee opache**
• **Sordità**
• **Rigidità articolare** diffusa

**Sindrome di Hunter**

È una **malattia ereditaria** caratterizzata da un disordine nella scomposizione dei **mucopolisaccaridi** (sostanze chimiche ampiamente distribuite nel corpo, al di fuori delle cellule). L'accumulo di queste sostanze porta a un **aspetto facciale caratteristico**, anomalie nella funzione di **organi multipli** e, nei casi più gravi, alla morte.

Nomi alternativi: **Mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II)**, **Deficit di iduronato solfatasi**.

La sindrome di Hunter è una malattia **ereditata con modalità X-linked**.

L'anomalia metabolica che causa la sindrome di Hunter è la **mancanza dell'enzima iduronato solfatasi**. In sua assenza, i **mucopolisaccaridi** si accumulano in vari tessuti del corpo, causando danni. I bambini affetti possono sviluppare una forma a esordio precoce (grave) subito dopo i 2 anni di età.

Sintomi

• **Deterioramento mentale**
• **Grave ritardo mentale**
• **Comportamento aggressivo**
• **Iperattività**
• **Lineamenti facciali grossolani**
• **Macrocefalia** (testa grande)
• **Rigidità articolare**
• **Ipertricosi** (aumento della peluria)
• **Sordità progressiva**
• **Ingrossamento degli organi interni** (es. fegato e milza)
• **Retinopatia** (anomalia della retina)

**Talassemia**

Le **talassemie** sono il gruppo più comune di **disturbi ereditari** nella sintesi dell'emoglobina (Hb) nell'uomo. Sono un gruppo eterogeneo di disordini e vengono classificate in base alla catena o alle catene globiniche sintetizzate in quantità ridotte (alfa, beta, gamma e delta).

Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di **anemie ereditarie** caratterizzate dalla **ridotta o totale assenza di sintesi** di una o più catene dell'emoglobina.

Questo è dovuto all'eredità di uno o due alleli di uno o più geni sui cromosomi 11 e 16 (ogni individuo riceve due copie di un gene, una dal padre e una dalla madre; ciascuna di queste copie è chiamata allele).

I geni della talassemia sono ampiamente distribuiti in tutto il mondo, ma si trovano principalmente nelle regioni costiere del Mediterraneo, in gran parte dell'Africa, nel Medio Oriente, nel Subcontinente Indiano e nel Sud-Est asiatico. È probabilmente la **malattia genetica più comune**.

L'**emoglobina (Hb)** dell'adulto normale è costituita da un **eme** (che lega il ferro) e da quattro catene globiniche. Queste catene globiniche sono distribuite come segue: 97% HbA1 (due catene alfa e due catene beta), 2,5% HbA2 (due catene alfa e due catene delta) e HbF (due catene gamma e due catene alfa, predominante nel feto e nel neonato). Le catene alfa e beta sono le più importanti nella vita post-natale.

A seconda di quale catena globinica è sintetizzata in quantità ridotte (ma sempre con globina normale), si parla di **alfa-talassemia** o **beta-talassemia**.

E a seconda della gravità della malattia: **talassemia major** (si ereditano due copie del gene con una significativa alterazione in ogni copia o allele), **talassemia intermedia** (si ereditano due copie moderatamente compromesse o una significativamente alterata e una moderatamente alterata) o **talassemia minor** (nota anche come tratto talassemico, dovuta all'eredità di un allele alterato e un allele normale).

Tra i vari tipi di queste **anemie emolitiche**, ci riferiamo ai più frequenti nella pratica medica:

**Alfa-talassemia**

Causata da un'insufficiente produzione di catene alfa-globina.

Forme di Alfa-talassemia

Forma Severa

Nella forma severa, non vengono prodotte catene alfa-globina. È associata alla morte in utero del feto (idrope fetale).

Forma Lieve

Nella forma lieve, la produzione di catene alfa-globina è ridotta. È compatibile con la vita.

Gli studi di mappatura della regione alfa-globina sul **cromosoma 16** mostrano che esistono geni strutturali per le catene alfa-globina su questo cromosoma. La malattia è causata da **delezioni** in uno o più di questi geni strutturali. Si ritiene che queste delezioni siano originate da un **crossing-over ineguale** durante la meiosi.

**Beta-talassemia**

Causata da un'insufficiente produzione di catene beta-globina.

• Raramente è causata da una delezione.
• Sono responsabili una varietà di **mutazioni differenti**, tra cui: mutazioni puntiformi, inserzioni e delezioni di una o più basi.
• Le mutazioni sono classificate come:
  1. **Mutazioni del promotore** (che influenzano la trascrizione).
  2. **Mutazioni dello splicing** dell'mRNA.
  3. **Mutazioni nelle regioni di modifica dell'RNA**.
  4. **Mutazioni che influenzano la terminazione della catena**.
  5. **Mutazioni non-senso**.
• Le persone colpite sono di solito **eterozigoti composti**, ovvero presentano diverse mutazioni nei geni della beta-globina.

**Persistenza Ereditaria di Emoglobina Fetale (HPFH)**

Inclusa nel gruppo delle talassemie, è caratterizzata dalla **persistenza della produzione di emoglobina fetale (HbF)** nell'infanzia e nell'età adulta. Le persone affette continuano a produrre quantità significative di HbF dopo la nascita.

Non è associata ad alcun sintomo ed era originariamente considerata una **curiosità scientifica**, piuttosto che un problema medico.