Il Sistema Immunitario: Storia, Scoperte e Meccanismi di Difesa

Introduzione: La Ricerca sul Sistema Immunitario

Comprendere l'organizzazione e il funzionamento del sistema immunitario è stato il prodotto di molti anni di ricerca scientifica (testi di riferimento supplementari).

Le Origini dell'Immunologia Moderna: Da Pasteur a Mečnikov

La Nascita della Microbiologia e dell'Immunologia (XVII-XIX Secolo)

Figura 14. Louis Pasteur (1822 - 1895)

Il concetto di malattia prevalente nei secoli XVII e XVIII stabiliva che gli uomini e gli animali nascevano portando i semi o le uova di diverse malattie. Ognuno di questi semi poteva essere fecondato e produrre malattie. Dal momento che questi semi sarebbero stati unici, una volta che una certa malattia si verificava, non si ripresentava. Allora, era una spiegazione plausibile per l'immunità acquisita. Fu dal 1870, e attraverso il lavoro di Louis Pasteur, Robert Koch e altri scienziati di spicco, che si giunse all'identificazione degli agenti infettivi e alla delucidazione dei loro meccanismi d'azione.

I Progressi di Pasteur e la Vaccinazione Preventiva

I nuovi concetti di patogenesi delle malattie, e soprattutto la dimostrazione di Pasteur che l'immunità acquisita contro la tossina del colera poteva essere indotta dalla vaccinazione con ceppi attenuati di patogeni, diedero grande impulso al progresso dell'Immunologia. Nel 1880, Louis Pasteur, in collaborazione con Émile Roux, scoprì variazioni nella patogenicità di diversi ceppi di un microrganismo particolare, e alcuni di questi ceppi producevano malattie meno gravi di altri. Essi progettarono tecniche di attenuazione per la coltivazione di batteri virulenti che causano il colera negli uccelli e scoprirono che i polli che si erano ripresi da un attacco di colera indotto da un ceppo attenuato erano protetti dalla reinfezione con ceppi letali. Questo lavoro, basato sulla ricerca di Edward Jenner sulla vaccinazione contro il vaiolo, aprì un nuovo campo di ricerca sulla vaccinazione preventiva. Più tardi, Pasteur avrebbe eseguito ricerche analoghe su antrace, rabbia e altre malattie infettive.

La Scoperta delle Tossine e degli Anticorpi

Nel 1888, Émile Roux e Alexandre Yersin dimostrarono che una tossina solubile poteva essere isolata dai surnatanti di colture dell'organismo della difterite. Essi scoprirono che la tossina da sola, in animali da esperimento, produceva gli stessi sintomi della malattia, il che significava che in alcuni casi l'organismo non era di per sé, ma un'esotossina prodotta dal patogeno, la responsabile della difterite. Due anni dopo, von Behring e Kitasato osservarono che gli animali immunizzati con tossoide del tetano e della difterite producevano qualcosa nel sangue in grado di neutralizzare e distruggere la tossina, prevenendo la malattia. Questi scienziati usarono il siero di questi animali immunizzati su bambini infetti, ottenendo un miglioramento significativo e la cura, soprattutto quando il siero veniva utilizzato nei primi stadi della malattia. La sostanza in grado di combattere la tossina fu chiamata Antikörper (anticorpi), e il materiale responsabile della produzione di questi anticorpi fu chiamato antigene. I risultati di von Behring aprirono un nuovo campo di indagine per la cura di malattie, noto come sieroterapia di von Behring, e ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1901.

Le Teorie di Ehrlich e la Specificità Immunitaria

Dimostrando che l'immunità poteva essere trasferita passivamente dagli anticorpi nel siero, fu chiaro che le sostanze si formavano nel corpo della persona vaccinata. Una teoria che emerse suggeriva che l'antigene avesse le informazioni necessarie per reagire specificamente con una molecola di anticorpo. Tuttavia, questa ipotesi fu rapidamente respinta, notando che la quantità di anticorpi era maggiore della quantità di antigene iniettato. Nel 1897, Paul Ehrlich propose che gli anticorpi fossero macromolecole integrate con la struttura degli antigeni in forma specifica e funzionassero come recettori sulla superficie delle cellule. Ehrlich ipotizzò che questi recettori potessero essere selezionati da uno specifico antigene, il che portava alla loro perdita e stimolava la sovrapproduzione compensatoria di recettori che apparivano nel sangue come anticorpi circolanti. Con questa teoria, che per decenni influenzò lo studio dell'immunologia, e per il suo importante lavoro nel trattamento chimico di malattie come la sifilide e la tripanosomiasi, Paul Ehrlich ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1908.

Il Complemento, i Gruppi Sanguigni e la Fagocitosi

Un'osservazione nuova e interessante nel campo dell'immunologia fu fatta da Jules Bordet nel 1899. Bordet scoprì che gli anticorpi specifici per gli eritrociti, in combinazione con altri fattori non specifici nel siero chiamati complemento, potevano causare la distruzione dei globuli rossi (emolisi). Inoltre, scoprì che i componenti di questa reazione potevano essere quantificati con precisione (in gradi) e quindi aprì un nuovo approccio per la diagnosi delle malattie. Da allora, il sangue di un paziente poteva essere esaminato per la presenza di anticorpi specifici legati a una certa malattia, che ora poteva essere monitorata sierologicamente. Bordet ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1919. Questi risultati furono utilizzati da August von Wassermann e dai suoi colleghi per creare un test diagnostico per la sifilide, basato sulle reazioni di antigeni e anticorpi. Le osservazioni di cui sopra sugli anticorpi diretti contro l'agglutinazione degli eritrociti e in grado di produrre emolisi portarono Karl Landsteiner a proporre che gli esseri umani potessero essere suddivisi in diversi gruppi a seconda della presenza di agglutinine specifiche sugli eritrociti di altri esseri umani. Questa classificazione sarebbe diventata la base per l'attuale sistema dei gruppi sanguigni ABO.

Figura 15. Paul Ehrlich (1854 - 1915)

Gli storici della scienza riconoscono che le epoche in cui il maggior progresso è stato raggiunto in un determinato campo del sapere corrispondono a quei tempi in cui si è generata una disputa tra due scuole di pensiero. Nei primi anni dell'Immunologia, ciò si verificò tra coloro che difendevano la teoria cellulare dell'immunità e coloro che proponevano che tutta l'immunità fosse basata sull'azione degli elementi umorali (anticorpi). L'ultimo baluardo di difesa della teoria umorale fu Paul Ehrlich, mentre la teoria cellulare fu proposta dal russo Il'ja Mečnikov. Mečnikov fu il primo a postulare che i leucociti potessero svolgere un ruolo importante nella difesa dell'organismo contro le malattie infettive in virtù della loro capacità fagocitaria. Mečnikov, biologo laureato, nel 1865 scoprì la digestione intracellulare negli invertebrati, e questa scoperta influenzò significativamente le sue osservazioni nel campo dell'Immunologia. Durante il suo lavoro in embriologia comparata, Mečnikov osservò che nelle larve di stelle marine erano presenti cellule mobili che potevano in qualche modo partecipare alla difesa del corpo. Per testare la sua idea, Mečnikov introdusse una piccola spina (presa da un albero di Natale che aveva preparato per il figlio) in una larva di stella marina. Il giorno dopo, osservò che la spina era circondata da cellule mobili. Poiché era già noto che quando negli animali con un sistema vascolare si verifica un'infiammazione, vi è una mobilitazione di leucociti nei vasi sanguigni, Mečnikov ipotizzò che i leucociti potessero mangiare e digerire batteri infettivi, come aveva osservato durante i suoi studi iniziali sulla digestione intracellulare negli invertebrati. Come ulteriore prova della sua teoria, Mečnikov descrisse come le spore dei funghi presenti in piccoli crostacei fossero attaccate dai fagociti del crostaceo. Tuttavia, le sue teorie trovarono una forte opposizione tra i patologi che credevano che l'infiammazione accompagnata dai macrofagi causasse gravi danni e non avesse alcun effetto protettivo. In effetti, in quel momento si postulava che, sebbene le cellule fagocitarie potessero ingerire gli agenti patogeni, questi non venivano distrutti, ma invece trasportati in tutto il corpo, causando la diffusione della malattia. Nonostante questa opposizione, Mečnikov continuò i suoi esperimenti e dimostrò che l'essudato peritoneale, ricco di macrofagi attivati, era in grado di proteggere un altro ospite dall'iniezione peritoneale di una dose letale di diversi batteri patogeni. Questo esperimento corrisponde al primo utilizzo di quella che oggi è conosciuta come immunoterapia non specifica. Nel 1908, nel tentativo di conciliare le posizioni sull'immunità cellulare e umorale, il Premio Nobel per la Medicina fu concesso a Paul Ehrlich e Il'ja Mečnikov. Più tardi, sarebbe diventato chiaro che queste due teorie sono le componenti fondamentali della risposta immunitaria.

Il Sistema Immunitario: Meccanismi di Difesa Interni

Distinzione tra Sé e Non-Sé

La risposta immunitaria è un sistema di difesa interno.

Gli animali possiedono meccanismi di difesa interni che li proteggono dagli organismi patogeni che possono entrare nel corpo attraverso l'aria, il cibo, l'acqua e le lesioni cutanee. Tra i microrganismi che causano malattie (chiamati agenti patogeni) vi sono virus, batteri, funghi e protozoi. La difesa interna dipende dalla capacità di un organismo di distinguere tra il sé e il non-sé. Tale riconoscimento è possibile perché gli organismi sono biochimicamente unici. Le cellule possiedono proteine di superficie che differiscono da quelle delle cellule di un'altra specie o anche da quelle di altri membri della stessa specie. Un animale riconosce le proprie cellule e identifica come estranee quelle di altri animali.

Antigeni e Risposta Immunitaria

I patogeni producono macromolecole che l'organismo riconosce come estranee. Un singolo batterio può avere da 10 a più di 1000 diverse macromolecole sulla sua superficie. È anche possibile che gli agenti patogeni secernano macromolecole, alcune delle quali sono tossiche per la maggior parte degli organismi. Quando un agente patogeno invade un animale, le sue macromolecole caratteristiche stimolano i meccanismi di difesa dell'animale.

Il termine "immune" deriva da una parola latina che significa "sicuro" o "protetto". L'immunologia, che è lo studio dei meccanismi di difesa interna, è uno dei campi della ricerca biomedica più rapidi e affascinanti di oggi. Una reazione immunitaria o risposta immunitaria comporta il riconoscimento delle macromolecole estranee e una reazione (o risposta) per eliminarle. La risposta immunitaria dipende dalla comunicazione tra le cellule, o segnalazione cellulare. Come discusso nei capitoli precedenti, un aspetto importante della segnalazione cellulare è la trasduzione del segnale, ovvero la conversione di un segnale extracellulare in una serie di processi intracellulari.

Immunità Aspecifica (Innata) e Specifica (Adattativa)

I due principali tipi di risposta immunitaria sono aspecifici e specifici. I meccanismi di difesa non specifici, detti anche risposta immunitaria innata, forniscono una protezione generale contro gli agenti patogeni. Questi meccanismi impediscono l'ingresso della maggior parte dei patogeni nel corpo e distruggono rapidamente quelli che superano le difese esterne. Per esempio, la cuticola o la pelle costituiscono una barriera contro gli agenti patogeni che entrano in contatto con il corpo dell'animale. La fagocitosi di batteri invasori è un altro esempio di meccanismo di difesa non specifico. La risposta immunitaria innata è solitamente attivata dalle caratteristiche chimiche dell'agente estraneo.

I meccanismi di difesa specifici sono utilizzati esclusivamente per combattere macromolecole specifiche di ogni agente patogeno. Le risposte immunitarie specifiche sono anche chiamate acquisite o adattative. Le risposte immunitarie (o immuni) sono indirizzate specificamente al tipo di sostanza estranea o agente patogeno che è entrato nel corpo dell'animale. Qualsiasi molecola che può essere specificamente riconosciuta come estranea dalle cellule del sistema immunitario è chiamata antigene. Macromolecole, incluse proteine, RNA, DNA e carboidrati, sono antigeni. Un importante meccanismo di difesa specifico è la produzione di anticorpi, proteine altamente specifiche che riconoscono l'antigene e si legano ad esso. Negli animali complessi, i meccanismi di difesa specifici coinvolgono la memoria immunitaria, che è la capacità di reagire in modo più efficiente la seconda volta che le stesse molecole estranee invadono il corpo.

Disfunzioni del Sistema Immunitario

A volte il sistema immunitario disfunziona e attacca i tessuti del corpo come se fossero agenti patogeni. A volte il corpo è sopraffatto dagli agenti patogeni. Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che causa l'AIDS, infetta i linfociti T, importanti componenti del sistema immunitario.

Differenze nell'Immunità tra Invertebrati e Vertebrati

Immunità negli Invertebrati

Meccanismi di difesa interni sono diversi tra invertebrati e vertebrati.

Tutte le specie di invertebrati studiate hanno la capacità di distinguere tra il sé e il non-sé. Gli invertebrati attivano reazioni di difesa (risposte immunitarie) aspecifiche, come la fagocitosi e la risposta infiammatoria. La maggior parte di essi è anche in grado di mostrare una certa specificità nella propria risposta immunitaria.

Le cellule della spugna di mare possiedono glicoproteine specifiche sulla loro superficie che permettono loro di distinguere tra il sé e il non-sé. Quando cellule di due differenti specie di spugne sono mescolate, si raggruppano secondo la propria specie. Quando queste due specie sono costrette a contatto reciproco, nella regione di contatto il tessuto si distrugge. Gli Cnidari rifiutano anche il tessuto innestato e distruggono i tessuti estranei.

I celomati sono invertebrati con fagociti ameboidi che inghiottono e distruggono batteri e altri corpi estranei. Molti invertebrati celomati possiedono anche nell'emolinfa sostanze che uccidono i batteri, inattivano le cellule di alcuni patogeni e provocano l'agglutinazione di alcune cellule estranee. Nei molluschi, queste sostanze presenti nell'emolinfa promuovono la fagocitosi da parte dei fagociti.

Alcuni Cnidari (es. coralli) e artropodi (come gli insetti) possiedono meccanismi immunitari specifici e memoria immunitaria. In essi, e in alcuni echinodermi e cordati semplici, sembra che il corpo ricordi gli antigeni per un breve periodo e possa reagire in modo più efficace in un secondo incontro con gli stessi agenti patogeni. Echinodermi e tunicati sono gli animali più semplici noti per avere funzioni immunitarie differenziate dei leucociti, seppur limitate.

Immunità nei Vertebrati

Come gli invertebrati, anche i vertebrati si proteggono dagli agenti patogeni tramite meccanismi di difesa non specifici e specifici. Nei vertebrati, il potenziale di risposta immunitaria specifica è più complesso perché possiedono un sistema linfatico specializzato. Solo i vertebrati possiedono i linfociti, globuli bianchi specializzati a svolgere l'immunoreazione.

Attività 6: Confronto Immunitario

Creare una tabella a due dimensioni con le variabili: invertebrati / vertebrati e risposta specifica / non specifica.

L'Importanza della Vaccinazione e la Storia dell'Immunità

Il Ruolo Cruciale del Sistema Immunitario

Così, il sistema immunitario è un notevole meccanismo di difesa, più avanzato nei vertebrati superiori. Fornisce al corpo la capacità di attivare rapidamente meccanismi di risposta altamente specifici e protettivi contro le migliaia di microbi potenzialmente patogeni abbondanti nell'ambiente. La sua importanza si può vedere nel tragico caso sia delle immunodeficienze genetiche che di quelle acquisite, come quella causata dal virus HIV. La funzione fisiologica del sistema immunitario è la difesa contro i microbi. Tuttavia, anche le sostanze estranee non infettive possono scatenare una risposta immunitaria. Quindi, l'immunità è definita come una reazione contro le sostanze estranee all'organismo, inclusi microbi e macromolecole come proteine e polisaccaridi.

La Storia della Vaccinazione: Da Jenner ai Giorni Nostri

Il concetto di immunità può risalire a tempi molto remoti, come suggerito dalla pratica cinese di rendere i bambini resistenti al vaiolo attraverso l'inalazione di polveri ottenute da lesioni cutanee di pazienti durante il loro recupero. È possibile manipolare la funzione del sistema immunitario in condizioni controllate, come la vaccinazione. Come accennato in precedenza, il primo esempio di tale manipolazione fu la vaccinazione di successo di Edward Jenner, medico inglese, contro il vaiolo. Jenner notò che i bambini che si riprendevano dal vaiolo bovino non sviluppavano il vaiolo umano. Su questa base, iniettò materiale da una pustola di vaiolo bovino sul braccio di un bambino di 8 anni. Quando questo bambino fu poi volutamente inoculato con l'agente del vaiolo, non sviluppò la malattia. Questo metodo, introdotto nel 1798, rimane fino ad oggi il modo più efficace per prevenire l'infezione.

Per valutare l'effetto che la comprensione del sistema immunitario e la sua manipolazione attraverso la vaccinazione di massa hanno avuto, si può consultare la tabella seguente, che mostra l'efficacia della vaccinazione per le comuni malattie infettive.

Figura 16. Statistiche sulla Vaccinazione in Cile

Statistiche annuali per alcune delle più comuni malattie infettive in Cile. In tutti i casi, i dati della colonna del 1992 si riferiscono allo sviluppo e all'applicazione di vaccini specifici per la malattia.

Componenti dell'Immunità Innata e Aspecifica

Barriere Fisiche e Chimiche

Ci sono componenti dell'immunità innata e aspecifici.

L'immunità innata o aspecifica comprende quei meccanismi che il corpo possiede per combattere i germi prima che si verifichi un'infezione. Corrisponde alla prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. I suoi componenti principali sono le barriere fisiche e chimiche, i fagociti e le proteine plasmatiche.

La pelle spessa è una barriera fisica che impedisce o ostacola l'ingresso di agenti patogeni. Inoltre, il suo rinnovo permanente consente l'eliminazione di quei microrganismi che si trovano sulla sua superficie. È improbabile che i batteri entrino nella pelle se è intatta. Tuttavia, quando interrotta da un taglio o una bruciatura, serve prontamente come canale di infezione. Oltre ad essere una barriera fisica, costituita principalmente da cheratina, la pelle possiede meccanismi di difesa chimica: il sudore e il sebo. Mentre il sudore contiene lisozima, un enzima che degrada le pareti cellulari dei batteri, il sebo acidifica la superficie della pelle, inibendo anche la crescita batterica. Il lisozima è presente anche nelle lacrime e nella saliva.