Fondamenti di Farmacologia: Meccanismi d'Azione e Classificazione dei Farmaci

Vie di Somministrazione dei Farmaci

Esistono tre principali vie di somministrazione:

Via Orale

• Vantaggi: i farmaci sono somministrati in modo sicuro, semplice, senza dolore e senza la necessità di personale specializzato.
• Svantaggi: inizio d'azione ritardato, assorbimento incompleto, inattivazione, gastrolesività; alcuni farmaci non possono essere assorbiti per questa via.

La biodisponibilità (la percentuale della dose somministrata che entra nella circolazione sistemica) dipende dal tipo di farmaco. La velocità di assorbimento varia in relazione a:

• Stato funzionale dell'apparato digerente.
• Stato fisico e composizione del contenuto nel tubo digerente.
• Velocità di transito attraverso lo stomaco e il piccolo intestino.
• Attività della flora intestinale.
• Metabolizzazione da parte del fegato.

L'assorbimento può essere influenzato dal pH dello stomaco: l'aumento del pH a digiuno accelera l'assorbimento del farmaco. Si definisce effetto di primo passaggio la riduzione o perdita dell'attività del farmaco prima del suo ingresso nella circolazione sistemica a causa del metabolismo intestinale ed epatico.

Via Sublinguale

Viene utilizzata per farmaci con scarsa biodisponibilità orale. Il sangue refluo del cavo buccale giunge al ventricolo destro senza passare attraverso il fegato. Si ottengono concentrazioni plasmatiche efficaci in pochi minuti (utile in emergenza). Esempi includono la nitroglicerina (nitrovasodilatatore) e la buprenorfina (oppioide).

Via Rettale

Indicata per pazienti incapaci di deglutire, in preda al vomito o per farmaci gastrolesivi (antinfiammatori). Il sangue refluo viene veicolato dalle vene rettali:

• La superiore è tributaria della vena porta.
• La media e l'inferiore sono tributarie della vena cava inferiore.

Oppioidi

Oppioidi di Sintesi

Includono: buprenorfina, destropropoxifene, idromorfone, metadone, pentazocina, petidina (meperidina), ossicodone, tramadolo, fentanil, alfentanil, remifentanil. Provocano effetti simili alla morfina e sono usati per alleviare il dolore da moderato a grave di tipo viscerale (chirurgico, traumatico o oncologico). Sono spesso sostanze d'abuso per le proprietà euforizzanti.

Meccanismo d'Azione

Si legano a recettori specifici nel SNC e periferico, riproducendo l'azione dei neurotrasmettitori peptidici endogeni (endorfine, encefaline, dinorfine, endomorfine). Le tre classi di recettori sono μ (mu), κ (kappa), δ (delta), accoppiati a proteine G inibitorie (Gi/G0).

L'attivazione dei recettori μ ha un effetto inibitorio. A livello della sostanza grigia periacqueduttale, l'attivazione dei recettori μ inibisce il rilascio di GABA, disinibendo i neuroni discendenti (noradrenergici e serotoninergici) che inibiscono la trasmissione algogena spinale.

Parametri Farmacodinamici

• Potenza: dose necessaria per produrre un effetto di entità prestabilita, come il 50% dell'effetto massimo (ED50 o EC50).
• Efficacia: entità della risposta evocata dal farmaco. Riflette la capacità di attivare un recettore. Clinicamente è più importante della potenza.
• Indice Terapeutico (TI): rapporto tra la dose responsabile di effetti avversi (TD50) e quella terapeutica (ED50). Se l'indice terapeutico è alto, il farmaco è sicuro.
• Finestra Terapeutica: intervallo di concentrazioni entro il quale il farmaco produce effetti terapeutici con minimi effetti avversi.

Classificazione delle Reazioni Avverse (ADR)

Secondo l'EMA, una reazione avversa è una risposta a un medicinale dannosa e non intenzionale.

• Tipo A (Dose-dipendenti): prevedibili, dovute all'eccesso dell'azione principale o secondaria. Il sovradosaggio può essere assoluto (dosi eccessive) o relativo (alterazioni farmacocinetiche).
• Tipo B (Idiosincrasiche/Allergiche): imprevedibili, non correlate alla dose, colpiscono individui predisposti.
  • Idiosincrasia: geneticamente determinata.
  • Farmacoallergia: richiede sensibilizzazione iniziale. Esempi: shock anafilattico (penicillina), anemia emolitica, danni epatici.
  • Pseudoallergia: rilascio di istamina senza origine immunologica.
• Tipo C: correlate alla dose cumulativa e al tempo.
• Tipo D: reazioni ritardate.
• Tipo E: da sospensione del farmaco.
• Tipo F: inaspettato insuccesso terapeutico.

Farmaci del Sistema RAAS

ACE Inibitori

Riducono le resistenze periferiche e il volume plasmatico senza indurre tachicardia riflessa. Usi clinici: ipertensione, nefropatia diabetica, insufficienza cardiaca e infarto miocardico.

Effetti avversi: ipotensione grave, insufficienza renale acuta, angioedema, iperkaliemia, tosse secca. Controindicati in gravidanza (rischio di morte fetale e difetti cranici).

Antagonisti dei Recettori dell'Angiotensina II (Sartani)

Bloccano i recettori AT1. Hanno proprietà simili agli ACE inibitori ma non causano tosse secca (non inibiscono il catabolismo della bradichinina). Controindicati in gravidanza.

Inibitori della Renina

Riducono l'attività reninica plasmatica. Profilo di sicurezza simile ai sartani; possono causare diarrea e angioedema. Controindicati in gravidanza.

Acido Acetilsalicilico (Aspirina)

Inibisce la sintesi di trombossano tramite acetilazione irreversibile della COX-1 piastrinica. Usata per la profilassi cardio-cerebrovascolare (dose 75-160 mg/die). Dosi superiori a 325 mg/die possono ridurre l'efficacia clinica per l'inibizione della PGI2 endoteliale.

Effetti avversi: emorragie gastrointestinali, ipersensibilità (asma, shock). Evitare l'uso di altri FANS prima dell'aspirina per competizione sul sito di legame.

Agonisti e Antagonisti

• Agonista: si lega ai recettori mimando gli effetti endogeni.
• Antagonista: si lega al recettore senza produrre effetto, bloccando l'agonista. Può essere recettoriale o non recettoriale (chimico o fisiologico).
• Sito Ortosterico: sito di riconoscimento della sostanza endogena.
• Sito Allosterico: regione differente del recettore che modula l'attività.

Glucocorticoidi

Derivati dal cortisolo naturale, seguono un ritmo circadiano (picco al mattino). Agiscono tramite meccanismi genomici legandosi a recettori intracellulari (GR) che regolano la trascrizione genica.

Azioni Principali

• Metaboliche: iperglicemia, catabolismo proteico, ridistribuzione del grasso, diminuzione dell'assorbimento di calcio.
• Regolatorie: feedback negativo su ipotalamo/ipofisi, riduzione della vasodilatazione, inibizione degli osteoblasti.
• Antinfiammatorie/Immunosoppressive: inibiscono la migrazione dei leucociti, riducono la sintesi di prostaglandine e leucotrieni (via lipocortina/fosfolipasi A2) e inibiscono le citochine.

Beta-bloccanti

Classificati in base alla selettività recettoriale:

• β1 (Cuore/Rene): aumento frequenza e secrezione renina.
• β2 (Muscolatura liscia/Fegato): rilassamento e glicogenolisi.
• β3 (Tessuto adiposo): lipolisi.

Esempi clinici: il Propanololo è non selettivo (evitare in asma/BPCO). Il Bisoprololo è altamente β1-selettivo. Il Nebivololo promuove il rilascio di NO. L'Esmololo ha un'emivita brevissima (10 min). Nota: vanno sospesi gradualmente per evitare aritmie da rebound.

Metabolismo dei Farmaci

Il fegato trasforma molecole lipofile in idrofile per favorirne l'eliminazione.

• Fase I (Funzionalizzazione): ossidazione, riduzione, idrolisi. Il sistema principale è il Citocromo P450 (CYP).
• Fase II (Coniugazione): legame con acido glucuronico, solfato o acetato. La glucuronazione è la più comune.

Importante: i neonati sono carenti di UDP-glucuronil-transferasi, rischiando la "sindrome del bambino grigio" con il cloramfenicolo.

Calcio-antagonisti

Inibiscono i canali del calcio di tipo L. Si dividono in:

• Diidropiridine (es. Amlodipina): azione prevalentemente vascolare.
• Benzotiazepine (es. Diltiazem): selettività intermedia.
• Difenilalchilamine (es. Verapamil): azione prevalentemente cardiaca.

Effetti avversi: edema della caviglia, bradicardia. Il Verapamil aumenta i livelli di digossina.

Nitrati Organici

Rilasciano ossido nitrico (NO) provocando vasodilatazione. Usati nell'angina pectoris. Possono causare cefalea pulsante e tachicardia riflessa. La tolleranza si evita con un intervallo libero da farmaco (es. 12 ore senza cerotto). Interazione fatale: l'uso concomitante con inibitori della PDE-5 (Sildenafil) causa collasso pressorio.